Las compuertas de la muerte

El PTPm y el canal de la apoptosis mitocondrial (ACm) son considerados los dos canales de la muerte mitocondriales.

El PTPm depende directamente del voltaje producido por los gradientes iónicos y por el calcio. Expertos sostienen que este canal está regulado por tres tipos de proteínas o componentes.
El primer componente es el canal de aniones dependiende del voltaje (CADV), el cual se localiza en la membrana mitocondrial externa y es responsable del transporte de ATP y ADP entre el citoplasma y la mitocondria.
El segundo componente, el translocador de nucleótidos de adenina, corresponde a una proteína encargada de intercambiar ATP por ADP a través de la membrana mitocondrial. Acerca el ATP al CADV para que este lo trasnporte hacia el citoplasma.
El tercer componente, denominado ciclofilina D (CypD), se encarga del plegamiento correcta de las proteínas.

En condiciones normales, el PTPm sólo se abre ante moléculas que sean sustrato para CADV o para el translocador de nucleótidos de adenina.
En condiciones anormales, tales como la isquemia y la reperfusión, se produce una apertura del PTPm que permite un escape incontrolado de materiales mitocondriales, lo que causa la necrosis y la apoptosis.

La apertura del PTPm es el causante del más del 50% de las lesiones mortales causadas en un ataque cardíaco.

El segundo canal, el ACm es el responsable de la apoptosis. Su actividad está controlada por una familia de proteínas Bcl-2, cuyo miembro más relevante en este caso es el Bax.

Ambos canales y la apertura de estos son los responsables de casi todas las muertes celulares producidas durante un ataque cardíaco.

Se han realizados variados experimentos para comprender más acerca de ambos canales. Se han utilizado inhibidores específicos así como también se han eliminado genes, que se asociaban con estos canales, para determinar de que forma participaban en el ataque cardíaco.

Se han insertado inmunosupresores, tales como la ciclosporina A, en ratones. Esta inhibe de manera selectiva a la ciclofilina D, logrando reducir los daños agudos producidos tras un infarto de miocardio agudo.
Se determinó entonces que los ratones que poseían una eliminación homocigótica del gen que codificaba la ciclofilina D, poseían una mayor resistencia ante las lesiones cardíacas, esto se debía a una disminución de la necrosis celular, pero no de la apoptosis.

Se realizaron otras investigaciones que confirmaron lo anterior, el PTPm, en ausencia de CypD, poseía un umbral de calcio y de radicales de oxígeno mucho mayor que en su presencia. Esto resultaba que al momento de la reperfusión, la apertura de este canal se hacía mucho más difícil.

De las distintas ibestigaciones realizadas se pudo rescatar que el PTPm era responsable de la necrosis, mientras que el ACm lo era de la apoptosis.





El ACm inicia la apoptosis mediante la liberación de citocromo c, un transportador móvil perteneciente a la cadena transportadora de electrones. El citocromo c interacciona con otras proteínas del citoplasma celular para formar lo que se conoce como apoptosoma.
El apoptosoma activa caspasas y ADNasa, ambos tipos de proteasas se encargan de digerir y destruir proteínas y ADN, provocando la apoptosis.
El ACm, al igual que el PTPm, se abre por el calcio y por el radical de oxíxeno, sólo que su umbral es mucho menor que este.

Tanto las lesiones producidas por el PTPm y el ACm han podido ser reducidas en experimentos realizados en ratones, ya sea por la inhibición del gen que codifica la ciclofilina D, gracias a la participación de la ciclosporina A, o por el gen que codifica el Bax.


En conclusión, el infarto de miocardio agudo puede traer consecuencias fatales tales como la apoptosis y necrosis del tejido cardiaco. Esto se debe a un desequilibrio de cargas y de gradientes producidos por la fase de isquemia y reperfusión, que permiten la apertura de dos canales mitocondriales, el PTPm y el ACm.
La apertura de ambos se debe a un exceso de calcio y de radicales de oxígeno en la mitocondria. El canal PTPm es responsable de la necrosis mientras que el ACm es responsable de la apoptosis.
Se ha descubierto que en ausencia de ciertas proteínas, la apertura de estos canales se torna mucho más difícil, el umbral de calcio y de radicales de oxígeno necesario para que estos canales liberen materiales es mucho mayor.
Actualmente, el inmunosupresor ciclosporina A, el que reduce la necrosis del tejido, ha sido aprobado y se utiliza de forma generalizada en los transplantes de órganos.